《锦绣南歌》以南北朝刘宋元嘉年间为背景，展现了一场融合了权谋斗争与爱情成长的史诗。故事围绕侠女骊歌与监政彭城王刘义康的恩怨纠葛展开，他们的命运交织在江湖与朝堂之间。
骊歌，由李沁饰演，原是一名江湖侠女，因误信刘义康是祸国权臣，计划借太妃寿宴献舞之机刺杀对方。刺杀失败后，她却被卷入与奸臣陆远的权斗中，意外被沈家认作失踪多年的嫡女，顶替养女沈乐清成为将军府大小姐。
刘义康，由秦昊饰演，是监政彭城王，致力于改变朝局弊病。他在民间调查时，与骊歌多次相遇，共同调查陆远的罪行。两人在合作中渐生情愫，但情感之路充满坎坷。
剧情的主线围绕骊歌与刘义康的生死纠葛展开。大婚之夜，骊歌再次行刺，却被识破身份。陆远联合太妃构陷沈家，二人被迫放下私仇，共同破解危机。在边疆征战中，骊歌驰援战场助刘义康反败为胜。凯旋后，夫妻二人共同应对朝堂权谋，巩固新政。
骊歌的身世之谜逐渐揭开，她是南燕国遗孤，父母之死与刘宋先帝有关。尽管她与刘义康共同开创盛世，但在平定谢晦叛乱时，骊歌为护夫中箭身亡，二人永诀。
支线剧情同样引人入胜，如沈乐清的嫉妒与陷害，竟陵王的情感纠葛等，这些情节丰富了故事的情感层次和角色关系。角色关系网中的正义联盟与反派势力，以及情感羁绊，都构成了剧情的重要支撑。
最终，骊歌与刘义康虽未能白头偕老，但他们的家国大义超越了个人恩怨，平定了内乱外患，奠定了“元嘉之治”的盛世根基。剧情通过权谋与爱情的交织，深入刻画了乱世中个体命运与家国责任的深刻矛盾。故事情感丰富，情节跌宕起伏，令人回味无穷。
